司美格鲁肽的预防及baseball%20team%20jerseys%20--%E3%80%90WhatsApp%20%208615855158769%E3%80%91成人肥胖的治疗方面有哪些循证依据？
4月6日，司美国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台发布了一项司美格鲁肽片剂的格鲁III期试验公示——“在超出健康体重范围的中国成人中评价司美格鲁肽片剂每日一次给药疗效的试验性研究（OASIS 3）”，消息受到广泛关注。预防有循baseball%20team%20jerseys%20--%E3%80%90WhatsApp%20%208615855158769%E3%80%91
图源：国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台
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司美格鲁肽在2型糖尿病的治疗证依预防及成人肥胖的治疗方面有哪些循证依据？本文摘选自循证医学知识库临床顾问《2型糖尿病的预防》及《成人肥胖：药物治疗》等专题内容，与广大同道分享。司美
一、格鲁2型糖尿病的预防有循药物预防
2型糖尿病的特征包括高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。2型糖尿病的终生风险较高，而我们很难预测和预防一般人群的2型糖尿病。然而，高风险个体是预防性干预的适当人选，包括：
此外，发现的2型糖尿病遗传性危险因素越来越多，多基因风险评分可能在未来促进传统人口统计学和临床危险因素的分层。
1、糖尿病预防的目标
糖尿病预防的目标包括：
因为糖尿病前期转变为糖尿病(以及一旦发展为糖尿病后血糖水平的恶化)的主要基础是β细胞衰竭，所以保存β细胞功能这一治疗目标可能尤为重要。
2、糖尿病预防药物的选择
对于部分(年龄
表 1
对于存在IFG、IGT或A1C介于5.7%-6.4%(39-/mol)的患者，若适合接受肥胖药物治疗，则治疗肥胖的司美格鲁肽可能有助于降低进展为2型糖尿病的风险。
对于超重或肥胖的糖尿病前期个体，司美格鲁肽用于治疗肥胖时可能有助于延迟或预防糖尿病发作。STEP( in with ) 1试验的预设二次分析显示，随机接受一周1次司美格鲁肽2.4mg治疗68周的baseball%20team%20jerseys%20--%E3%80%90WhatsApp%20%208615855158769%E3%80%91糖尿病前期成人个体(平均BMI约为39kg/m2，平均A1C约为5.9%)进展为2型糖尿病的比例低于接受安慰剂者(0.5% vs 3%)。两组的受试者都同时接受了生化方式干预。(关于STEP1试验详见下文“GLP-1受体激动剂 - 司美格鲁肽 - 效果”)
对血糖的这些作用有多少是归因于体重减轻还不清楚，并且司美格鲁肽必须持续长期使用才能预防体重反弹。需要更长期的研究来确定体重减轻的持续时间以及司美格鲁肽对血糖作用的持续时间。此外，司美格鲁肽比二甲双胍费用更高，需要考虑经济负担。
二、2型糖尿病的治疗
许多药物经美国FDA批准用于治疗超重或肥胖。使用药物治疗时须搭配健康饮食、体力活动和行为矫正，单用药物治疗通常无效。
1、一般原则
●初始治疗–无论仅通过健康饮食、体力活动或养生行为来减肥，还是同时联用减肥药物或减肥手术，所有试图减肥的患者必须就这些内容接受具有同理心的全面咨询。
●基础合并症的处理–超重或肥胖患者的初步评估重点是体重相关的合并症，例如糖尿病、血脂异常、高血压、心脏病、睡眠呼吸暂停和症状性骨关节炎。必须考虑到相关并发症可累及多个系统。对于有特定合并症的患者，我们倾向于采取以体重为中心的方法处理慢性病，并尽量尝试选择可降低体重(而非增加体重)的药物来治疗合并症。一些药物已知可引起体重增加，若有良好的替代药物则应避免使用这些药物。治疗糖尿病、抑郁(表 2)和自身免疫性疾病的药物可导致体重增加，这点已众所周知。
表 2
2、适合药物治疗的个体
如果BMI≥30kg/m2，或BMI为27-29.9kg/m2且有体重相关的合并症，采用单纯的全面生活方式干预后未达到减重目标(3-6个月时总体重减轻至少5%)，则适合接受药物治疗。
是否开始药物治疗应视个体情况而定，需权衡所有治疗方案的利弊，包括生活方式干预、药物治疗、器械和手术治疗。不同临床医生对使用药物治疗的推荐存在分歧。的一些专家不常使用药物治疗，而其他专家则不然。
3、药物的选择
治疗肥胖的药物包括：司美格鲁肽或利拉鲁肽(分别为每周或每日注射)、奥利司他、芬特明-缓释托吡酯复方制剂、安非他酮-纳曲酮复方缓释制剂、芬特明、苄非他明、苯甲曲秦、安非拉酮(表 3)。
表 3
一些纳入随机试验的meta分析比较了药物治疗与安慰剂，发现所有活性药物干预相比安慰剂都能有效减轻体重(图 1)。不过，这些meta分析中的许多试验存在严重局限性，包括研究持续时间较短、受试者流失率高、存在异质性以及未充分报告重要临床结局(如心血管结局)。此外，很少有头对头试验比较各种治疗方法，尚不明确一种治疗无效的患者是否会对另一种治疗有反应。
图 1
决定开始药物治疗时，应综合考虑合并症、禁忌证、患者意愿、保险覆盖范围和成本以及潜在不良反应。初始药物治疗时，单药治疗优于联合治疗。
●利拉鲁肽是第一种获批治疗肥胖的胰高血糖素样肽-1(-like -1, GLP-1)受体激动剂，用法为一日1次、皮下注射。该药不仅对减重有确切效果，还有益于控制血糖。无论患者是否伴有糖尿病都可使用该药，但对于2型糖尿病患者，尤其是合并心血管疾病者，首选该药，因为研究表明其可减少该人群的心血管事件。
司美格鲁肽是另一种获批用于治疗肥胖的GLP-1受体激动剂，用法为一周1次、皮下注射。研究证实该药可有效减重，还可改善血糖和血脂。与利拉鲁肽相似，研究证实美国FDA批准该药用于2型糖尿病的剂量也具有心血管益处，但有心力衰竭史的患者除外。
胃肠道副作用(恶心和呕吐)、需要注射给药以及保险覆盖/费用因素可能限制这些药物的应用。(参见下文‘GLP-1受体激动剂’)
●奥利司他对控制血糖、脂质和血压的好处已得到证实，目前也有证明其安全性的长期试验。遗憾的是，该药常常引起胃肠道副作用，往往导致患者不能耐受。由于耐受性较差且有利拉鲁肽、司美格鲁肽等安全有效的其他药物，我们不再将奥利司他作为一线药物。
●芬特明-緩釋托吡酯復方制劑可用于沒有未控制高血壓和冠心病的肥胖男性或絕經后女性，尤其是不耐受奧利司他或利拉魯肽者。該復方制劑的減重效果似乎優于奧利司他(图 1)，但可能引起更多副作用，例如心率增加、精神病學不良事件(如抑郁、焦慮)和認知不良事件(如注意力不集中)的發生率呈劑量相關性增加。有肥胖相關合并癥(如睡眠呼吸暫停)但無心血管疾病的患者可用該藥。該復方制劑含有托吡酯，可能增加胎兒畸形風險，因此育齡女性應慎用。應告知這類患者該藥可能致畸，指導其采用可靠的避孕方式；開始治療前還應進行妊娠試驗，并且之后應每月復行。
●安非他酮-納曲酮復方制劑(持釋)的減重效果類似奧利司他，但副作用和禁忌證更多(表 3)。由于其心血管影響不明，我們常用司美格鲁肽、利拉魯肽或奧利司他，而不是安非他酮-納曲酮。
●芬特明、芐非他明、苯甲曲秦和安非拉酮僅獲得美國FDA批準短期(即12周)使用，這些藥物的副作用較多(表 3)且可能出現濫用。不過，一些醫生及其患者選擇長期使用芬特明，因為該藥已有長期臨床使用經驗且價格較低。
4、监测
●体重和生命征–开始药物治疗后，我们会每6周监测1次减重情况、血压和心率。如果患者使用可耐受的最大剂量治疗12周后减重未达到4%-5%，则应逐渐减量并停药。虽然不确定一种药物治疗无效的患者是否对另一种药物(或复方药物)有反应，但若患者和临床医生认为利大于弊则可尝试换药。
●糖尿病患者的血糖–体重减轻可能导致患者在糖尿病药物治疗期间发生低血糖，尤其是接受胰岛素或胰岛素促泌剂者(如，磺酰脲类和格列奈类)，此类患者应更频繁开展自我血糖监测(self- of blood , SMBG)以确保安全。对于接受胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的2型糖尿病患者，在减肥药治疗起始阶段和剂量调整阶段应至少每日开展SMBG。如果患者的糖尿病控制良好，也可在接受减肥药治疗的头4周减少磺酰脲类或格列奈类的剂量，并根据血糖值按需调整。
●不良反应–我们在患者每次就诊时会询问不良反应情况。更具体的监测指导取决于启用的药物。例如，芬特明-托吡酯和安非他酮-纳曲酮可致神经精神副作用，使用时应监测患者是否出现抑郁或自杀意念。应监测利拉鲁肽或司美格鲁肽使用者有无急性胰腺炎和胆囊疾病的症状。据报道，芬特明-托吡酯治疗的患者可出现高血氯性、阴离子间隙正常型代谢性酸中毒以及血清肌酐升高，这是因为托吡酯是碳酸酐酶抑制剂。因此，应在开始这种复方治疗之前以及在开始后约4周时检测血清电解质(包括碳酸氢盐)和肌酐水平。
三、GLP-1受体激动剂
肠促胰岛素肽是刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌的胃肠肽，包括GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽[又称抑胃肽( , GIP)]。GLP-1也可抑制胰高血糖素释放和胃排空。GLP-1受体激动剂能够结合GLP-1受体，并刺激胰岛的葡萄糖依赖性胰岛素释放。GLP-1受体激动剂最初获批治疗2型糖尿病，其改善血糖的机制之一是促进体重减轻。
美国已批准2种GLP-1受体激动剂治疗肥胖：司美格鲁肽和利拉鲁肽，均为皮下注射。无论患者有无糖尿病，我们均建议将这些药物作为治疗肥胖的首选一线药物。对于有糖尿病的患者，应权衡此类药物的副作用、注射需求和费用与改善血糖和减重的效果。
我們常用司美格鲁肽，因為其用藥頻率為一周1次(利拉魯肽為一日1次)，且減重效果優于利拉魯肽(图 1)。
司美格鲁肽
司美格鲁肽屬于長效GLP-1受體激動劑，治療肥胖時的用法為一周1次、皮下注射。包含或不包含2型糖尿病患者的試驗顯示，該藥有減重效果。在美國，口服和注射劑型均獲批治療2型糖尿病，而僅注射劑型獲批治療肥胖。
對于超重或肥胖患者，我們采用最大劑量(一次2.4mg、一周1次)的注射用司美格鲁肽治療，以最大程度減輕體重。對于無法耐受該劑量的患者，只要體重減輕≥5%，即可使用較低劑量(參見下文‘給藥方案和禁忌證’)。對于合并2型糖尿病的患者，應監測血糖控制和體重減輕情況。
1、效果
研究顯示，一周1次皮下注射司美格鲁肽可使超重或肥胖患者的體重減輕，無論有無糖尿病。例如：
●隨機對照試驗STEP 1納入了1961例沒有糖尿病、BMI≥30kg/m2(或者≥27kg/m2且有≥1種體重相關合并癥)的成人，分為皮下注射司美格鲁肽組(一次2.4mg、一周1次)或安慰劑組，治療68周，兩組均進行生活方式干預。司美格鲁肽組的平均體重減輕超過安慰劑組(-15.3kg vs -2.6kg；估計治療差異為-12.7kg，95%CI -13.7至-11.7)。司美格鲁肽組有更多患者實現減重幅度≥5%(86.4% vs 31.5%)、≥10%(69.1% vs 12.0%)和≥15%(50.5% vs 4.9%)。司美格鲁肽組因胃腸道副作用停藥的患者更多(4.5% vs 0.8%)。
比較STEP 3試驗(包括611例超重或肥胖受試者)與STEP 1試驗的結果發現，與司美格鲁肽+較小強度生活方式干預相比，司美格鲁肽+較大強度生活方式干預(包括初始采用熱量限制飲食)并未顯著增加減重幅度。
●STEP 2試驗與STEP 1試驗設計相似，將1200余例2型糖尿病合并肥胖患者隨機分入司美格鲁肽1mg組、司美格鲁肽2.4mg組或安慰劑組，一周給藥1次。兩個治療組的減重幅度都高于安慰劑組[分別為-6.9kg(-7%)、-9.7kg(-9.6%)和-3.5kg(-3.4%)]，但司美格鲁肽2.4mg組與安慰劑組的平均減重差值最大(-6.21%，95%CI -7.28至-5.15)。
●治療時間較短與體重反彈有關。在STEP 4試驗中，20周初始治療后，超重或肥胖受試者隨機分入繼續使用司美格鲁肽治療組或改用安慰劑組。隨后48周內，繼續使用司美格鲁肽的患者體重繼續下降，而改用安慰劑的患者體重反彈。
●隨機對照試驗STEP 8納入338例BMI≥30kg/m2(或≥27kg/m2且存在≥1種體重相關合并癥)的成人，分別給予司美格鲁肽(或安慰劑，一次2.4mg，一周1次，皮下注射)或利拉魯肽(或安慰劑，一次3.0mg，一日1次，皮下注射)，各組均接受有關生活方式干預的咨詢。68周時，司美格鲁肽組減重幅度大于利拉魯肽組(-15.8% vs -6.4%；治療差異-9.4%，95%CI -12.0至-6.8)。兩治療組的減重幅度均大于安慰劑組(安慰劑組匯總體重變化為-1.9%)。
2、心血管影响
研究顯示，司美格鲁肽用于已有心血管疾病或慢性腎病的2型糖尿病成人患者時，盡管劑量(0.5mg和1.0mg)低于減重的推薦劑量(2.4mg)，仍使患者的重大心血管疾病事件減少。目前有研究正在不伴糖尿病的肥胖人群中評估使用司美格鲁肽的心血管結局。
3、不良反应
與其他GLP-1受體激動劑一樣，司美格鲁肽常引起不良反應；主要不良反應為胃腸道副作用，包括惡心、腹瀉和嘔吐。STEP 1試驗中，這些不良反應一般為輕至中度，而且在大多數患者中逐漸減輕。
4、给药方案和禁忌证
司美格鲁肽的給藥方式為腹部、大腿或上臂皮下注射，一周1次。初始劑量為0.25mg、一周1次，持續4周。每4周增加一次劑量(0.5mg、1mg、1.7mg、2.4mg)，直至達到推薦劑量2.4mg、一周1次。如果由于副作用(如惡心、嘔吐)無法耐受劑量增加，可多延遲4周再增加劑量。盡管尚無非糖尿病患者使用低于推薦劑量的療效數據，但如果達到減重目標，我們會讓患者繼續使用最大耐受劑量。
司美格鲁肽禁用于下列人群：妊娠女性，有胰腺炎個人史的患者，以及有甲狀腺髓樣癌或多發性內分泌腺腫瘤2A型/2B型個人史或家族史的患者。
此外，對于同時使用司美格鲁肽與胰島素或胰島素促泌劑(如磺酰脲類)的患者，應監測血糖，還可能需要降低胰島素或磺酰脲類的劑量以避免低血糖。已有使用司美格鲁肽后出現血管性水腫和全身性過敏反應的罕見病例報道。對有糖尿病性視網膜病變的患者應監測并發癥。
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