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| | 从11.4克到120吨，批量生产这种高价值天然产物实现“批量生产” | |
? 文｜《中国科学报》记者孙丹宁 在实验室里，从克产物一个个看似普通的到吨WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%91ac%20milan%20football%20jersey摇瓶正悄然进行着一场无声的“战斗”。瓶中培养的种高酿酒酵母，经过中国科学院大连化学物理研究所（以下简称大连化物所）研究员周雍进团队的价值精密改造，已化身为高效的实现“细胞工厂”，能够将普通的新闻葡萄糖转化为香紫苏醇，产量达到了每升25.9克。科学  微生物“细胞工厂”工业化现场。批量生产受访者供图 这一数字背后是从克产物一场持续数年的科研攻坚。从最初每升11.4克的到吨实验室成果，到如今翻倍的种高产量，再到已成功落地的价值百吨级年产规模，周雍进团队走出了一条将基础研究与产业需求深度融合的实现创新之路。 “我们不仅要追求学术上的新闻理论创新，还要力求解决产业痛点，实现‘实验室数据’向‘经济可行的生产工艺’转化，让生物技术真正服务于绿色制造。”周雍进说。 高价值的天然产物 香紫苏醇，这个对大众而言略显陌生的名词，在香料和医药领域，却是WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%91ac%20milan%20football%20jersey一种备受瞩目的高价值天然产物。 它不仅是合成高级香料降龙涎醚不可或缺的关键前体，更在医药研究中展现出抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种潜在药理活性。其衍生物在神经系统疾病和代谢疾病治疗中的应用探索也方兴未艾。 “团队最初聚焦香紫苏醇的生物合成，源于其高价值、高需求的特点，然而用传统工艺制造，它的生产瓶颈也十分明显。”大连化物所副研究员高教琪介绍道。 此前，香紫苏醇主要从植物鼠尾草中提取，不仅生产周期长、收得率低，而且严重受气候条件制约。而化学合成法则步骤较为繁琐，并且可能带来环境污染问题。 医药领域对高纯度、可持续来源活性成分的迫切需求，指引着团队将目光投向生物合成。 “我们想利用微生物发酵技术，突破传统生产方式的限制，实现香紫苏醇的绿色、高效、规模化生产。”周雍进说。 通过前期对酵母中心代谢途径的系列系统改造，团队实现了以葡萄糖为原料高效合成香紫苏醇，并成功将其产量提升至11.4克/升，为构建高效萜类合成细胞工程提供了理论指导。 然而，当他们试图向更高产量发起冲击，并向工业化生产迈进时，一个此前被忽视的问题浮出水面。 “在长期发酵过程中，我们观察到，细胞老化和有毒代谢物积累导致酵母在生长后期活力骤降，产物合成几乎停滞。”高教琪描述道，“这限制了产量的进一步提升。” 这一现象促使团队深入思考：一个高效的“细胞工厂”难道仅仅意味着在短时间内代谢通量高吗？类比工业生产，若要保证一条生产线持续高效产出，除了工人的技艺娴熟，更需要他们保持旺盛的工作精力，避免过度疲劳。同样，对于微生物细胞工厂而言，延长其“工作寿命”，或许才是从根本上解决发酵后期产能衰减的关键。 正是基于对这一实际瓶颈的敏锐观察，让“细胞寿命改造”与“高效细胞工厂”这两个概念，在团队的科研蓝图中紧密地联系在了一起。  高效酵母细胞工厂示意图。受访者供图 为“细胞工厂”注入长寿基因 然而在研究过程中，团队却发现了一个“悖论”。 “部分延长细胞寿命的改造策略，虽然确实让细胞存活更久，却导致其生长速率下降，最终结果竟是寿命延长了，香紫苏醇的产量却不升反降。”高教琪回忆道，那段时间，他们陷入了长达近10个月的技术瓶颈期。“寿命延长但产量不增”的怪圈，一度让团队成员对技术路线的可行性产生了怀疑。 转机总在不经意间出现。反复尝试并组合各种改造策略时，团队偶然观察到，在弱化营养感知的同时，如果协同增强线粒体自噬，能够使发酵后期的香紫苏醇合成产量显著提升70%。 “最初我们甚至以为这是实验误差。”高教琪笑着回忆，“直到重复验证了3次，才敢确认这个令人振奋的结果是真的。” 后续的组学分析也印证了该结果。这相当于对细胞进行了一次“精细化健康管理”——“轻度营养限制”减少了细胞冗余的代谢消耗，避免了“虚胖”；而“选择性线粒体自噬”则能精准清除那些功能受损的线粒体，同时保留功能正常的“能量工厂”，确保了细胞的持续高效供能。用团队的话说，这就像是“让细胞少吃但吃好，同时及时更换老化零件”，从而实现了“健康长寿”与“持续高产”的统一。 “我们首次将寿命系统改造与代谢工程相结合，将香紫苏醇产量从11.4克/升提升至25.9克/升，为构建高效微生物细胞工厂提供了一种全新的范式。”周雍进总结道。 这一策略也具有显著的普适性。细胞衰老导致的“生产持续性下降”是微生物合成各类化合物的共性瓶颈，而寿命改造通过增强细胞鲁棒性和代谢稳定性，广泛适用于需要“长周期发酵”的产物合成，如萜类、酚酸、生物碱等。 做真正“有用”的科研 当团队香紫苏醇产量达到11.4克/升时，其潜力已吸引相关企业主动寻求合作，共同开发工业化生产技术路线。 “正是在这次工业化放大的实践过程中，我们才更深刻地认识到细胞鲁棒性对于工业发酵的极端重要性，从而催生了后续‘寿命调控’的深入研究。”高教琪说道，“这是一个典型的从工业应用中凝练科学问题，再用基础研究成果反哺技术突破的案例。” 在实验室生产达到25.9克/升后，团队又和企业再度踏上了工业化的征程。然而，在发酵工艺放大阶段，他们又遇到了新的问题。 “从实验室摇瓶到工业发酵罐，需要解决氧气传递、底物混合均匀性、pH和温度梯度控制等问题，而实验室采用有机溶剂萃取，工业生产需开发低成本、低毒性的分离工艺，同时保证纯度超过99.5%，这些困难都亟待解决。”高教琪说。 两年时间，得益于合作企业在生物发酵与产物提取方面的丰富经验，以及团队在实验室阶段就秉持的“产业思维”，整个工艺放大过程得以顺利进行，最终完成120吨级工业生产成果鉴定。 “我们一直秉承着科学研究要定位于未来的产业对接，不计较一时得失。”高教琪指出，“在实验室阶段，我们就坚持使用基础培养基，这可能在前期发文章时产量不如别人，但是当我们的技术放到后续产业应用中，不仅能够降低原料成本，更重要的是，简单的培养成分简化了后续的分离纯化步骤，保障了产物的高品质。” 高教琪表示：“这也是许多企业愿意与我们深入合作的重要原因——我们的技术能真正实现产业应用。” “百吨级香料年产能”标志着生物合成法生产香紫苏醇已从“实验室验证”迈入“工业化成熟阶段”，有望满足全球降龙涎醚香料市场约30%的原料需求。此外，“它还证明了通过合成生物学技术改造可以建成酵母细胞工厂，我们有能力实现高附加值化合物的规模化、绿色化生产，为天然产物制造行业提供可复制的范本”。高教琪说。 不仅如此，团队还将目光投向了更远的未来。 “我们最期待的是将这项寿命改造技术应用于生产更具社会价值的产物，例如抗肿瘤药物紫杉醇的前体。”周雍进展望道。 目前紫杉醇主要从珍稀的红豆杉树皮中提取，资源破坏严重且价格高昂。其生物合成路径长、前体供应不足、发酵周期长等因素制约了产业化。周雍进说：“我们的寿命改造技术，有望延长紫杉醇前体工程菌的生产周期，从而提升产量，催生低成本、可持续的抗癌药物生产新模式。” 回顾从构思、突破到转化的全过程，团队最大的感触是，基础研究与应用实践从来不是割裂的，而是相辅相成的一体两面。 “对酵母衰老机制的基础探索，最终成为破解产业化瓶颈的钥匙；而产业化进程中遇到的工程问题，又反过来深化了对细胞生命活动规律的认识。”高教琪告诉《中国科学报》。 “结合本次转化经验，我们认为生物合成类科研成果走向产业化，最关键的环节是在研究早期就建立产业思维，做真正‘有用’的科研。”周雍进说，“科研人员需要精准定位靶标产物，主动对接产业真实需求，强化知识产权保护。只有这样，才能真正把论文写在祖国的大地上，让科技创新转化为推动社会发展的现实生产力。” 如今，这些掌握了“长寿密码”的微生物细胞工厂，正日夜不停地运行在现代化的发酵罐中，将科学的奇思妙想转化为滋养美好生活的现实产品。 《中国科学报》(2025-12-08第4版转移转化) ?特別聲明：本文轉載僅僅是出于傳播信息的需要，并不意味著代表本網(wǎng)站觀點或證實其內容的真實性；如其他媒體、網(wǎng)站或個人從本網(wǎng)站轉載使用，須保留本網(wǎng)站注明的“來源”，并自負版權等法律責任；作者如果不希望被轉載或者聯(lián)系轉載稿費等事宜，請與我們接洽。  
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