该模型通过融合领域大语言模型训练、合成生物专家知识对齐和大规模生物信息分析，实现了从海量文献中自动化挖掘功能基因元件，并精准评估其工程化应用潜力。研究团队将SYMPLEX应用于mRNA疫苗生物制造关键酶——加帽酶的挖掘，成功获得多种高性能新型加帽酶。第三方公司实验验证显示，这些酶在催化效率上超越国际头部企业New England Biolabs（NEB）商业化加帽酶2倍以上，显著提升了mRNA疫苗生产率和成本效益。此项成果不仅为合成生物学元件设计提供了AI驱动的新范式，更展现了大语言模型等人工智能技术在生物制造中的广阔应用前景。
天然生物基因组蕴藏着海量功能基因，这些基因在进化过程中不断优化，形成了多样化的序列空间和复杂精巧的功能活性，赋予生物体适应复杂环境的独特优势。随着高通量测序技术的发展，全球生物序列数据库已突破数十亿规模，为生物制造和合成生物学提供了前所未有的基因元件资源库。然而，尽管这些天然基因蕴含着巨大的应用潜力，目前仅有少数明星基因（如基因编辑工具酶）得到了系统的注释和结构解析。这种研究的不均衡导致现有基于序列、结构或深度学习的基因挖掘技术和蛋白质设计方法难以应用于更复杂的基因系统，严重制约了高价值功能基因的开发与利用。
针对上述问题，研究团队创造性地将大型语言模型（LLM）与结构化生物知识库深度融合，开发出SYMPLEX智能基因挖掘平台（图1）。SYMPLEX是强大的功能基因搜索引擎，通过自动化阅读和理解千万级体量的生物学文献，在基因、功能和知识水平上提取分析文献内容，并与专家数据库进行概念对齐、交互和基于先进生物信息技术的统计模式生成，从而提供证据链完整的高质量候选基因集合。SYMPLEX不仅有效规避了大语言模型幻觉，还能自动生成基因功能相关的细粒度知识树，引导科学家探索广泛的生物机制和分子过程（图1）。
近年来，mRNA疫苗以其高效、可快速开发等特点在全球抗疫中发挥了关键作用。然而，mRNA疫苗背后的一项关键工艺——mRNA 5’端加帽（capping），却因其效率较低、成本高昂成为“卡脖子”环节。加帽过程对稳定mRNA、促进翻译和减少免疫反应至关重要，而目前mRNA疫苗生产工艺中使用的仍是传统的痘病毒双蛋白（Vaccinia D1/D12）加帽酶，选择有限且价格昂贵。
研究团队利用SYMPLEX大规模挖掘mRNA加帽酶，并进行了实验验证。SYMPLEX通过批量处理生物学文献和生物信息分析，识别出16,685个与 mRNA 加帽相关的基因，并进一步筛选出75类（18,779 条序列）高置信度的完整加帽酶基因。经过46种候选基因实测，研究团队获得了14种可在哺乳动物和酵母细胞中稳定发挥作用的加帽酶，其中2种新型加帽酶的体外活性比商业化痘病毒加帽酶高出两倍（图3）。值得一提的是，本研究挖掘的新型加帽酶与已知加帽酶的序列相似性低于20%，且编码序列长度缩减30%，有望为mRNA疫苗和基于mRNA的基因疗法研究提供关键使能技术支持。
此外，SYMPLEX的挖掘还揭示了加帽酶在自然界中多样的构型与进化策略。研究发现，加帽酶TPase功能域的桶状外围结构具有保守与可设计区间，而MTase功能域则存在新的酶活中心模体。这些发现表明，SYMPLEX不仅能助力于理解生物过程的多样化策略，还可为酶的理性工程优化或生成式蛋白设计提供高质量数据集。
目前，SYMPLEX在线交互式平台已上线供研究人员免费使用（https://bdainformatics.org/page?type=SYMPLEX）（图4）。平台采用模块化设计，提供三个核心功能：
本项研究开创了功能基因深度挖掘的新范式，利用大语言模型高效推动生物知识转化，为mRNA疫苗规模化生产提供了关键酶资源库。研究团队正利用SYMPLEX挖掘更多可用于生物制造和合成生物学的关键酶元件，并将该平台拓展至合成通路设计等领域，有望推动生物制造进入“AI for Science”新纪元。
北京大学研究员钱珑、中国科学院深圳先进技术研究院研究员娄春波为本文共同通讯作者。北京大学博士研究生王天泽、覃博文、厉思宏，中国科学院深圳先进技术研究院博士研究生王子陌为共同第一作者。本研究获得了浙江大学欧阳颀教授团队和北京远轩科技有限公司的大力支持，并得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市重点基金以及深圳合成生物学创新研究院等项目的资助。
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图1.SYMPLEX大模型的技术路线及其与传统基因挖掘流程对比 
图2.SYMPLEX挖掘结果多样性对比和细粒度知识树生成 
图3.候选加帽酶在细胞体系和体外转录体系中表现出跨物种、跨体系的高加帽效率 
图4.SYMPLEX平台 
