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文｜《中国科学报》记者 刁雯蕙

2024年2月10日，大学大年初一，博士WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%91dr%20alex%20crane当大家都沉浸在春节的没想喜悦之中时，深圳大学博士生冯婷婷却犯了愁。过放导师告诉她，弃新Nature编辑部发来邮件，闻科审稿人认为他们的学网研究所使用的技术手段还不够先进。这意味着，实验深圳生作团队过去近三年的大学实验工作，有超过70%需要推倒重来。博士

不仅如此，没想审稿人要求使用的过放实验技术是冯婷婷此前从未接触过的。“当时满脑子想的弃新都是怎么学习新技术、多久能完成实验，闻科唯独没想过放弃。”冯婷婷在接受《中国科学报》采访时回忆道。

冯婷婷

歷時(shí)五年的艱辛探索，這項(xiàng)研究在近日發(fā)表于Nature雜志。在這項(xiàng)研究中，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授朱衛(wèi)國(guó)帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了連接組蛋白H1脫酰胺化修飾促進(jìn)染色質(zhì)開放和DNA損傷修復(fù)的機(jī)制。這是冯婷婷首次以共同第一作者的身份在頂刊發(fā)表成果。

打开癌细胞修复的“锁扣”

2020年底，還在讀碩士二年級(jí)的冯婷婷加入這項(xiàng)研究中。當(dāng)時(shí)，導(dǎo)師朱衛(wèi)國(guó)正帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)攻關(guān)腫瘤細(xì)胞中DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵機(jī)制。

在一次质谱分析中，他们发现了一种普遍存在却被多数人忽视的现象——当肿瘤细胞发生DNA损伤时，在维持染色质结构中发挥重要作用的连接组蛋白H1上发生了脱酰胺的修饰。

这个过程中，哪个酶催化了这种修饰？发生的机制是怎样的？朱卫国敏锐地察觉到这些问题，于是带领研究团队开始了长达四五年的研究。

在這項(xiàng)研究中，他們?cè)?1個(gè)潛在的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶中篩選出了CTPS1。他們發(fā)現(xiàn)，敲除CTPS1基因，能使連接組蛋白H1在DNA損傷后發(fā)生脫酰胺修飾的現(xiàn)象消失，這使得癌細(xì)胞無(wú)法高效修復(fù)損傷的DNA。“如果把連接組蛋白比喻成維持基因穩(wěn)定性的鎖扣，CTPS1就像是開鎖的‘手’。如果沒有開鎖的工具，那么H1就不會(huì)受到影響，從而使得癌細(xì)胞失去修復(fù)損傷DNA的能力。”冯婷婷說(shuō)道。

当前，癌症治疗的主要瓶颈在于癌细胞对靶向药物的耐药性和放疗的抵抗性。放疗或某些化疗药物的作用原理是引起肿瘤细胞DNA双链断裂，从而导致肿瘤细胞死亡。然而，如果某些肿瘤细胞中促进DNA损伤修复的关键蛋白高表达，其在放疗过程中，就会使肿瘤细胞对受损的DNA进行快速修复，这就会导致患者对放疗出现耐受。这也是目前肿瘤治疗需要解决的重要瓶颈问题。

寻找关键的DNA损伤修复通路和因子是关键的科学问题。朱卫国团队的最新研究发现提供了一种关于连接组蛋白H1调节染色质和DNA修复的新机制，为潜在的肿瘤治疗策略带来新见解。

“整個(gè)研究過(guò)程就像一場(chǎng)闖關(guān)游戲，每一個(gè)階段都會(huì)有不同的難題在等著我們，一步一步揭開科學(xué)的真相。”冯婷婷回憶道，得出關(guān)鍵結(jié)論后，研究團(tuán)隊(duì)立刻開始著手給Nature投稿。

70%的实验推倒重来

2024年2月，当收到Nature的第一轮审稿意见时，朱卫国把参与课题的成员都叫到办公室。大家对着几张A4纸仔仔细细地阅读着，气氛有些凝重。短短几页的审稿意见，把研究团队过去将近3年的研究工作拆成了散落的积木。

“大概有將近70%的實(shí)驗(yàn)工作要重新做，當(dāng)時(shí)我的第一感覺就是‘蒙了’。”論文共同第一作者冯婷婷回憶道。此前研究團(tuán)隊(duì)的大部分精力都集中在科學(xué)發(fā)現(xiàn)和研究結(jié)論，從而忽略了實(shí)驗(yàn)技術(shù)的更新，而這恰恰是審稿人看重的部分。他們認(rèn)為，針對(duì)研究團(tuán)隊(duì)所發(fā)現(xiàn)的，傳統(tǒng)的基因敲除技術(shù)存在局限性，它破壞了CTPS1蛋白酶的代謝功能，無(wú)法完整地支撐研究結(jié)論。

对其他人而言，朱卫国显得很镇定——没有明确拒稿，说明研究结论得到了审稿人的认可。他迅速组织团队梳理工作。团队所发现的CTPS1蛋白酶有两个功能：一个是脱酰胺的功能，在连接组蛋白H1促进染色质开放和DNA损伤修复的过程中发挥重要作用；同时，CTPS1蛋白酶也会参与代谢。

研究团队原来的方法是直接把CTPS1蛋白敲除，但这会影响其代谢产物的生成。如果运用基因编辑技术的话，则既可以让CTPS1蛋白快速降解，又不会影响其代谢的功能，以便进一步研究它对DNA损伤修复的影响。

为了重新构建实验体系，擅长基因编辑技术的张羽加入该研究，在技术上给予指导意见。他们几乎从零开始，日夜攻坚，最终成功完成了实验。

“那段時(shí)間，我感覺自己的科研能力和實(shí)驗(yàn)方法的積累都有了‘質(zhì)的飛躍’。”冯婷婷說(shuō)。研究團(tuán)隊(duì)用了大半年的時(shí)間，重新開始構(gòu)建了實(shí)驗(yàn)體系和細(xì)胞譜系，對(duì)論文整體進(jìn)行了修訂和更新，提交的補(bǔ)充材料達(dá)69頁(yè)。

冯婷婷

大胆假设，小心求证

2025年1月，研究团队第二次投稿后不到两个月的时间，Nature编辑部再次返回了审稿意见。这一次，审稿人要求他们在一个月内将论文和补充材料修改成期刊论文的格式，并要求提交原始数据。

“雖然時(shí)間緊、任務(wù)重，但和上一次焦慮的心態(tài)不一樣，我們感覺距離目標(biāo)又近了些。那時(shí)恰逢春節(jié)，團(tuán)隊(duì)里很多人都沒有回家。除夕那晚，整層樓就我們實(shí)驗(yàn)室亮著燈。”冯婷婷笑著說(shuō)。

到了最后的提交階段，冯婷婷與團(tuán)隊(duì)成員幾乎連續(xù)60小時(shí)待在實(shí)驗(yàn)室里。深圳大學(xué)的助理教授、論文共同第一作者田媛負(fù)責(zé)整體論文的修改，冯婷婷負(fù)責(zé)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)和整理結(jié)果，張俊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)檢校，就連本來(lái)在忙自己課題的師妹也加入團(tuán)隊(duì)的奮戰(zhàn)中。“困了就在桌上趴會(huì)兒，醒來(lái)繼續(xù)戰(zhàn)斗。”冯婷婷回憶道。

当他们收到Nature正式接收的邮件时，第一反应竟是不敢相信。“直到所有作者都确认收到邮件，我们才敢真正确信。”

朱卫国团队

這是冯婷婷第一次以共同第一作者的身份在頂刊發(fā)表研究。回顧過(guò)去五年來(lái)的研究歷程，冯婷婷感觸最深的便是導(dǎo)師和她說(shuō)的“大胆假设，小心求证”。“這句話對(duì)我的影響特別深，科學(xué)本身就是一個(gè)提出假設(shè)，再反復(fù)求證的過(guò)程。尤其到了后期，我們幾乎每個(gè)實(shí)驗(yàn)都會(huì)重復(fù)幾次才能下結(jié)論，確保數(shù)據(jù)沒有出錯(cuò)。”

今年9月，冯婷婷即將進(jìn)入博士第四年的學(xué)習(xí)，繼續(xù)深入探索連接組蛋白H1的新調(diào)控機(jī)制。“我不會(huì)過(guò)早規(guī)劃遙遠(yuǎn)的未來(lái)，那樣容易徒增焦慮。眼前的目標(biāo)，就是全力以赴把這個(gè)課題做好、做完。”

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08835-0

(責(zé)任編輯：焦點(diǎn))